| 31 Mars 2016
Paris, 31 mars 2016 – Le laboratoire Eisai, engagé dans le développement de produits innovants dans des domaines thérapeutiques où les besoins médicaux restent insatisfaits, notamment en oncologie ou neurologie, annonce le lancement en France de Lenvima® (lenvatinib), un traitement pour les personnes atteintes du cancer de la thyroïde différencié métastatique ou localement avancé réfractaire à l'iode radioactif (CTD réfractaire à l’IRA) et progressif.1 Le cancer de la thyroïde avancé est une pathologie ayant un pronostic défavorable, difficile à traiter, et Lenvima® représente une importante avancée pour les patients en France.
Cancer de la thyroïde : peu de solutions pour les patients réfractaires aux traitements classiques
Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.[i] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.[ii]
Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.[iii] L’incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, elle est de 69 % chez les hommes et 65 % chez les femmes.[iv] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents sont papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type «cancers de la thyroïde différenciés» (CTD); ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.[v] Les autres sont classés comme médullaires (5 – 7 % des cas) ou anaplasiques (1 – 2 % des cas).[vi],[vii]
Bien que le cancer de la thyroïde soit relativement rare, au cours des dernières décennies, l'incidence de la maladie a augmenté rapidement sur toute l'Europe,[viii],[ix] avec environ 6 600 personnes atteintes en France chaque année.8
Lenvima® (lenvatinib) : un inhibiteur de tyrosine kinases (ITK) agissant par liaison de type V
Le lenvatinib, découvert et développé par Eisai, est un traitement ciblé moléculaire tri-spécifique par voie orale qui permet une importante sélectivité et un mode de liaison différent des autres inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK). Le lenvatinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la thyroïde différencié (CTD) (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle), localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.[x]
Le lenvatinib inhibe simultanément les activités de plusieurs molécules différentes dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), RET, KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR). Cela fait potentiellement de lenvatinib le premier ITK qui inhibe à la fois les activités kinases du FGFR 1-4 et du VEGFR 1-3.[xi], [xii] De plus, il s'avère que le lenvatinib possède un nouveau mode d'inhibition de kinase de type V qui est différent des agents existants[xiii],[xiv]
Résultats de l’étude SELECT : 18,3 mois de survie sans progression
SELECT est une étude multicentrique randomisée en double aveugle chez les patients atteints de CTD réfractaire à l'IRA et progressif. (n=392).[i] Le lenvatinib dans cette étude a montré une survie sans progression médiane considérable et inégalée de 18,3 mois contre 3,6 mois pour le placebo (risque relatif [RR] 0,21 ; intervalle de confiance à 99 % 0,14-0,31, p < 0,0001). Le taux de réponse objective était de 64,8 % pour le groupe lenvatinib (4 réponses complètes) et de 1,5 % pour le groupe placebo (p <0,001). Le lenvatinib était associé à une durée médiane avant réponse objective de 2 mois (IC à 95 %, 1,9-3,5). La durée médiane du traitement était de 13,8 mois pour le lenvatinib contre 3,9 mois pour le placebo. La première réduction de dose s'est produite avec une médiane de 3 mois (IC à 95 %, 2,7-3,7), la dose moyenne de lenvatinib était de 15.3 mg par jour. Pour le lenvatinib, les évènements indésirables associés au traitement les plus fréquemment observés étaient : hypertension, diarrhée, fatigue, diminution de l'appétit, perte de poids, et nausées.
«En tant qu’investigateur principal de l’essai de phase III et premier auteur de l’étude SELECT, j’ai pu observer des résultats cliniques probants chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié réfractaire au traitement à l'iode radioactif. L’efficacité du lenvatinib est spectaculaire avec un taux de réponse de 65%, rapide dès le 2ème mois, et durable, jusqu’à 20 mois. Enfin, c’est une source d’espoir pour les patients et leur entourage puisque la survie sans progression de la maladie a été prolongée de 15 mois, ce qui est considérable. En ce qui concerne les effets indésirables, ils peuvent être prévenus et contrôlés par des traitements symptomatiques et par une diminution des doses », a exprimé le Pr Martin Schlumberger, chef de service de médecine nucléaire à l’Institut Gustave Roussy, Université de Paris Sud en France.
« Un matin en 2009, j’ai senti une petite boule dans mon cou en me rasant, comme une noisette. Je ne me suis pas inquiété tout de suite, mais j’ai finalement décidé de consulter quand j’ai constaté que cette grosseur persistait. Le diagnostic a pris du temps car, suite à une intervention au départ « bénigne », plusieurs examens ont révélé un cancer de la thyroïde. On m’a alors annoncé que les espoirs étaient minces et, selon les médecins, il n’y avait rien à faire. Nous avons alors décidé, avec ma femme, de venir à Paris où je suis entré dans un nouveau protocole. Il y a presque 10 ans, on m’avait annoncé que j’allais mourir et aujourd’hui je suis toujours là ! Grâce au traitement que je prends depuis six mois, je peux vivre presque normalement. Même s’il y a des effets secondaires qui ont des répercussions sur mon mode de vie et mon alimentation notamment, j’ai retrouvé le moral, mes grosseurs au niveau de la gorge ont disparu, je respire mieux et j’ai pu reprendre mes activités : je vais à la chasse, je soigne mes animaux, je jardine aussi… » relate Jean.
Le lenvatinib a reçu une AMM pour le traitement du cancer de la thyroïde diférencié réfractaire à l’iode radioactif aux États-Unis, en Suisse, en Europe et au Japon et fait l'objet d'une demande d'AMM en Corée du Sud, au Canada, à Singapour, en France, en Australie et au Brésil. Lenvima® s’est vu accorder le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde réfractaire à l’iode radioactif, aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire, réfractaire à l’iode radioactif.
Le laboratoire Eisai : au plus près des patients atteints de maladies orphelines
Le développement du lenvatinib marque l’engagement d’Eisai dans sa mission human health care (hhc), un engagement de l’entreprise à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter la maladie afin de promouvoir la santé et le bien-être des patients à travers le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l’oncologie et s’efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.
«Depuis sa création, le laboratoire Eisai s’est toujours orienté vers la recherche de traitements dans les maladies orphelines. Le lancement du Lenvima® s’inscrit dans cette continuité et constitue un réel espoir pour ces patients qui ne disposaient pas de solution thérapeutique jusqu’en 2015 et qui sont désormais un nouvel espoir thérapeutiques d’amélioration de leur durée de vie sans progression. Le département oncologie d’Eisai, s’il n’a que 5 ans, se veut être un véritable partenaire qui continue à mettre à disposition des patients des traitements qui apportent des réponses en terme de survie. Après le cancer du sein métastatique et aujourd’hui le cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l’iode radioactif, de nouvelles indications sont en cours d’étude ou d’approbation dans les sarcomes, le rein, le foie ou l’hépato carcinomeÂÂÂÂ » explique Evelyne Lepetit, directrice du département oncologie, EISAI France.
A propos d’EISAI Co. Ltd.
Eisai Co. Ltd. est l’un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l’entreprise est de «penser d’abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé», ce qu’EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s’efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l’oncologie et la neurologie.
En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d’Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l’accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.
Pour plus d’informations à propos d’Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site www.eisai.com
Lenvatinib (E7080)
Eisai mène actuellement des études cliniques sur le lenvatinib dans différents types de cancers dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l’endomètre (Phase II).
A propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib6,7
Les inhibiteurs de kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib présente un nouveau mode d’inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l’analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l’activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison
A propos de l’étude3
L’étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l’objectif était de comparer la Survie sans Progression (SSP) de patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l’inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L’essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.
Les patients à l’étude ont été répartis par groupe d’âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu’ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d’évaluation secondaires de l’étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d’emploi.
Les six événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l’hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), la fatigue (59,0 %), une diminution de l’appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l’hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l’appétit (5,4 %).
Les analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l’Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d’un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l’iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l’étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16–0,35]). La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.[i]
Deux récentes analyses complémentaires de l’étude SELECT ont été présentées au Congrès de l’Endocrine Society en 2015 (ENDO).
La première analyse décrit les résultats de la phase d’extension en ouvert de l’étude SELECT dont l’objectif était d’évaluer le changement de groupe des patients sous placebo passés en période optionnelle de traitement en ouvert sous lenvatinib (cross over). Les résultats soulignent que les patients sous placebo ayant changé de groupe ont atteint une SSP médiane de 12,4 mois lors du traitement en ouvert par le lenvatinib.
Bien que les effets indésirables aient été conséquents, ceux-ci ont généralement pu être pris en charge au moyen de médicaments, d’interruptions du traitement et de réductions de la dose.[ii]
La deuxième analyse a examiné le lien entre les anomalies thyroïdiennes et leurs effets sur les résultats de l’étude SELECT en matière de sécurité et d’efficacité. Elle montre que, bien que l’élévation des taux de thyréostimuline (TSH, thyroid-stimulating hormone) ait constitué une complication fréquente, son lien direct avec le traitement par le lenvatinib n’a pas été établi et rien n’indique que les taux de TSH aient une influence sur la réponse de la tumeur au traitement par le lenvatinib.[iii]
[i] Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: November 2015
Bibliographie
[1] SPC Lenvima®. Available at: http://www.ema.europa.eu. Accessed: November 2015
[1] National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed: November 2015
[1] Brito J et al. BMJ 2013; 347
[1] EUCAN. Thyroid Cancer: Estimated incidence, mortality & prevalence for both sexes, 2012. Available at: http://eco.iarc.fr/eucan/Cancer.aspx?Cancer=35 Accessed: November 2015
[1] Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics. Accessed: November 2015
[1] Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617–624
[1] National Cancer Institute. Medullary Thyroid Cancer. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/HealthProfessional/page7. Accessed: November 2015
[1] Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: www.thyca.org. Accessed: November 2015
[1] EUCAN. Thyroid Cancer: Estimated incidence, mortality & prevalence for both sexes, 2012. Available at: http://eco.iarc.fr/eucan/Cancer.aspx?Cancer=35 Accessed: November 2015
[1] Kilfoy BA et al. Cancer Causes Control. 2009 Jul;20(5):525-31
[1] SPC Lenvima®. Available at: http://www.ema.europa.eu. Accessed: November 2015
[1] Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
[1] Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71
[1] Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
[1] Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015; 1-6
[1] Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: November 2015
Agence 131, l’unique agence de recrutement qui propose aux DRH et dirigeants d’entreprises, des candidatures de surdoués
