| 16 Janvier 2021
Paris, France, le 13 janvier 2021, 7h30 CET - GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN : FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée au développement et à la commercialisation de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central, annonce aujourd'hui que le journal de l'American Academy of Ophthalmology, Ophthalmology®, vient de publier les résultats de RESCUE, l'essai clinique pivot de phase III de la thérapie génique LUMEVOQ® chez des patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber ND4 (NOHL). Cette publication*, parue dans le numéro de janvier sous le titre « Efficacy and safety of intravitreal gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy treated within 6 months of disease onset » est le second article publié dans une revue scientifique à comité de lecture documentant, à partir de données cliniques de phase III, une amélioration bilatérale de l'acuité visuelle après une injection unilatérale de thérapie génique.
« L'amélioration des deux yeux par rapport au nadir est convaincante, et ne correspond en rien à ce que nous connaissons de l'histoire naturelle de cette maladie », déclare le Dr Nancy J. Newman, premier auteur de l'article, investigateur principal de l'essai RESCUE, et Professeur d'Ophtalmologie et de Neurologie LeoDelle Jolley, Emory University School of Medicine, Atlanta, Géorgie, Etats-Unis. « L'étude confirme le bénéfice clinique en préservant les cellules ganglionnaires de la rétine et les fibres du nerf optique grâce à la technologie de thérapie génique MTS (Mitochondrial Targeting Sequence) », déclare le Pr José-Alain Sahel, co-auteur de l'article, co-fondateur de GenSight Biologics, Directeur de l'Institut de la Vision (Sorbonne-Université/Inserm/CNRS) à Paris, où a été développée la technologie initiale de ciblage mitochondrial du LUMEVOQ®. « De nombreuses maladies mitochondriales pourraient être adressées efficacement, comme le démontre cette étude pivotale. », ajoute le Pr Sahel, qui dirige également le Département d'Ophtalmologie du Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, à Paris ; et est Professeur et Directeur du Département d'Ophtalmologie de l'École de Médecine de l'Université de Pittsburgh et de l'UPMC (University of Pittsburgh Medical Center) aux États-Unis. Les résultats de l'essai RESCUE sont des éléments essentiels du corpus de données soumis par GenSight Biologics en septembre 2020 à l'Agence Européenne du Médicament pour étayer sa demande d'autorisation de mise sur le marché de LUMEVOQ® dans le traitement des patients avec une perte de vision secondaire à une NOHL causée par une mutation confirmée du gène mitochondrial ND4. L'Agence devrait rendre sa décision au quatrième trimestre 2021. Dans l'intervalle, les résultats d'une 3ème étude de Phase III, REFLECT, sont attendus au 2nd trimestre 2021. Résultats de l'essai RESCUE 39 sujets atteints de NOHL ND4, dont la perte d'acuité visuelle s'était déclarée depuis moins de six mois dans au moins un œil, et depuis moins de 6 mois dans les deux yeux au moment de leur recrutement, ont participé à l'essai RESCUE. Comme dans l'essai REVERSE, un œil a reçu une injection intravitréenne de la thérapie génique LUMEVOQ®, et l'autre œil une injection simulée (sham). Les sujets ont été suivis 96 semaines après leur injection, et les principaux résultats ont été communiqués en 2019. L'analyse de l'efficacité sur 38 sujets1 montre que l'acuité visuelle a évolué selon des trajectoires parallèles dans les yeux traités par LUMEVOQ® et les yeux sham, se détériorant d'abord jusqu'aux pires niveaux à la semaine 24, avant de se stabiliser jusqu'à la semaine 48, et de s'améliorer enfin jusqu'à la semaine 96. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport à l'acuité visuelle la plus basse enregistrée, ou nadir, était de -0,53 LogMAR (+26 lettres ETDRS) dans les yeux traités par LUMEVOQ® et de -0,46 LogMAR (+23 lettres ETDRS) dans les yeux non traités (sham). Cette amélioration était statistiquement significative dans les deux groupes d'yeux (p <0,0001). À la semaine 96, 71% des sujets ont montré une amélioration d'au moins -0,3 LogMAR (+15 lettres ETDRS) par rapport au nadir dans au moins un œil, et 71% des sujets présentaient une récupération cliniquement pertinente (Clinically Relevant Recovery, ou CRR) depuis le nadir, dans au moins un œil. La CRR, une mesure de la réponse aux traitements établie par un consensus international d'experts de la NOHL2, est définie comme un passage de l'acuité visuelle de off-chart (impossibilité de lire la moindre lettre ETDRS à 1m de distance) à on-chart (lire a minima 5 lettres ETDRS à 1m de distance), ou une amélioration de l'acuité visuelle d'au moins ?0,2 LogMAR ou 10 lettres ETDRS, pour les patients on-chart. L'amélioration de la qualité de vie depuis la baseline avant traitement, évaluée à partir du questionnaire mis au point par le National Eye Institute (NEI), le NEI VFQ-25 (Visual Function Questionnaire-25), est cliniquement pertinente3 dans les sous-scores relatifs à la santé mentale, la dépendance et les limites fonctionnelles. Autres sujets abordés La publication présente en outre des données d'innocuité détaillées, documentant le bon profil global de sécurité de LUMEVOQ, avec l'absence de sortie prématurée de l'étude liée à des événements oculaires indésirables. Les événements oculaires indésirables étaient minimes à modérés, et résolus sans séquelle par un traitement standard. Les auteurs commentent également la cohérence de ces résultats avec ceux de l'étude REVERSE, dont les sujets étaient des patients à un stade plus avancé de la maladie. Ils concluent que l'amélioration visuelle observée dans les deux études ne correspond en rien aux observations d'histoire naturelle de la maladie. Cette publication est disponible à l'adresse suivante : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161642020311878. * À propos de la publication : Efficacy and safety of intravitreal gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy treated within 6 months of disease onset (Efficacité et sécurité de la thérapie génique intravitréenne dans la neuropathie optique héréditaire de Leber traitée dans les 6 premiers mois de la maladie) Auteurs : Nancy J. Newman1*, Patrick Yu-Wai-Man,2,3,4,5, Valerio Carelli6,7, Mark L. Moster8, Valerie Biousse1, Catherine Vignal-Clermont9,10, Robert C. Sergott8, Thomas Klopstock11,12,13, Alfredo A. Sadun14, Piero Barboni6, Adam A. DeBusk8, Jean François Girmens10, Günther Rudolph15, Rustum Karanjia14,16, Magali Taiel17, Laure Blouin17, Gerard Smits18, Barrett Katz18, José-Alain Sahel 10,19,20,21,22, for the LHON Study Group Affiliations: 1 Departments of Ophthalmology, Neurology and Neurological Surgery, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgie, Etats-Unis 2 Cambridge Centre for Brain Repair and MRC Mitochondrial Biology Unit, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni 3 Cambridge Eye Unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge University Hospitals, Cambridge, Royaume-Uni 4 Moorfields Eye Hospital, Londres, Royaume-Uni 5 UCL Institute of Ophthalmology, University College London, Londres, Royaume-Uni 6 IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, UOC Clinica Neurologica, Bologne, Italie 7 Unit of Neurology, Department of Biomedical and Neuromotor Sciences (DIBINEM), University of Bologna, Bologne, Italie 8 Departments of Neurology and Ophthalmology, Wills Eye Hospital and Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvanie, Etats-Unis 9 Department of Neuro Ophthalmology and Emergencies, Rothschild Foundation Hospital, Paris, France 10 Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris, France 11 Department of Neurology, Friedrich-Baur-Institute, University Hospital, Ludwig-Maximilians-University Munich, 80336 Munich, Allemagne 12 German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Allemagne 13 Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Allemagne 14 Doheny Eye Institute / UCLA School of Medicine, Los Angeles, Californie, Etats-Unis 15 Department of Ophthalmology, University Hospital, LMU Munich, 80336 Munich, Allemagne 16 Department of Ophthalmology, University of Ottawa Eye, Ottawa, Ontario, Canada 17 GenSight Biologics, Paris, France 18 GenSight Biologics, New York, Etats-Unis 19 Sorbonne Université, INSERM, CNRS, Institut de la Vision, 75012 Paris, France 20 Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, 25-29 rue Manin, 75019 Paris 21 Department of Ophthalmology, The University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Etats-Unis 22 CHNO des Quinze-Vingts, Institut Hospitalo-Universitaire FOReSIGHT, INSERM-DGOS CIC 1423, Paris, France Notes: 1 Un sujet, traité à une dose plus faible que prévu dans le protocole, a été exclu des analyses d'efficacité 2 Carelli V, Carbonelli M, De Coo IF, et al. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of leber hereditary optic neuropathy. J Neuro-Ophthalmology. 2017;37:371-381. 3 Suñer IJ, Kokame GT, Yu E, et al. Responsiveness of NEI VFQ-25 to changes in visual acuity in neovascular AMD: validation studies from two phase 3 clinical trials. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:3629-3635. 4 Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Carelli V, et al. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci. Transl. Med. 2020; 12: eaaz7423. 9 December 2020.
