| 23 Mars 2009
"Comprendre, prévenir et guérir les grandes pathologies du cerveau : un défi qui mobilise les équipes de l’AP-HP"
Les progrès scientifiques accomplis ces dernières années révèlent, toujours plus, l’étonnante complexité du cerveau : 100 milliards de cellules nerveuses capables de générer, chaque seconde, jusqu’à un milliard de milliards de signaux ! Le tout au sein d’un organe, le cerveau, qui ne représente que 2% du poids du corps.
Les neurosciences ont connu un essor considérable depuis quelques années. Le fonctionnement du cerveau normal commence à être mieux connu. Les recherches actuelles vont permettre de mieux comprendre les causes et les mécanismes de dérèglement du cerveau malade.
La recherche neuroscientifique mobilise de nombreuses équipes en France notamment celles de l’AP-HP et représente l’activité de plus de 20% des organismes de recherche publics. L’enjeu est de taille puisque les maladies du système nerveux concernent une partie importante de la population et pour certaines, de plus en plus importante : maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, accidents vasculaires cérébraux, épilepsie, traumatismes crâniens et de la moelle épinière, maladies psychiatriques, etc.
C’est dans cet esprit que l’AP-HP soutient le projet d’un Institut du Cerveau et de la Moëlle épinière. Il répond aux réflexions actuellement menées sur la réforme des CHU visant à intégrer l’hôpital et les acteurs académiques (université, Etablissement Public à caractère Scientifique et Technologique) dans de grands instituts. Ceci tout en respectant l’identité et le rôle de chacun des partenaires, créant ainsi une dynamique de développement.
L’imagerie : une technique exploratrice aux avancées prometteuses
Dans la prise en charge des maladies du cerveau, la neuroradiologie occupe une place à part entière, reconnue comme telle.
Elle participe au progrès médical tant technique que scientifique. En particulier, les progrès spectaculaires enregistrés par l’IRM en ont fait un outil de choix pour une exploration complète, rapide et non invasive du cerveau.
De nombreuses pathologies, comme les petits accidents vasculaires cérébraux, les tumeurs, les anévrismes, ont grandement bénéficié de ces progrès qui permettent une grande précision diagnostique.
L’imagerie intervient également dans le traitement des malformations vasculaires. C’est la neuroradiologie interventionnelle. Ainsi, par exemple, les anévrismes et les malformations artérioveineuses peuvent être traités par voie endovasculaire en évitant donc le recours à la chirurgie. Ces interventions se font sous angiographie. Les développements en cours de l’IRM pourront peut-être permettre de les réaliser sous IRM, donc sans irradiation du patient ni du médecin et avec une vision 3D des tissus avoisinants.
Des recherches sont menées actuellement pour développer des systèmes qui permettent de coupler repérage et traitement par la chaleur.
Et quand la chirurgie est nécessaire, l’IRM rend encore des services inestimables en salle d’opération. Grâce à la neuronavigation, les chirurgiens disposent d’une cartographie 3D très précise, leur indiquant la position des lésions, des centres nerveux et des faisceaux de fibres vitaux qu’il faut éviter de léser au cours de l’intervention.
L’épilepsie : une prise en charge médico-chirurgicale
L’épilepsie est une maladie du cerveau aux multiples facettes, tant sur l’extrême diversité de ses présentations cliniques, que de ses causes et donc de ses traitements. Il n’y a pas une épilepsie mais des épilepsies.
On savait depuis longtemps qu’il existait des formes familiales d’épilepsie, faisant suspecter une origine génétique, mais les gènes impliqués n’ont été que récemment isolés et leurs mutations étudiées.
Toutes les recherches menées dans le domaine de l’épilepsie ont permis de mieux comprendre les mécanismes, à l’échelon moléculaire et cellulaire, qui conduisent à la survenue d’une crise. Ces progrès devraient permettre de proposer des traitements visant la bonne cible donc probablement plus efficaces et entraînant moins d’effets secondaires.
Les neurologues disposent aujourd’hui d’une vaste gamme de médicaments antiépileptiques, adaptés aux différents types d’épilepsie.
Toutefois seuls 70% des patients épileptiques répondent aux traitements médicamenteux, et 30% continuent à présenter des crises, malgré des associations de traitements.
Pour ces patients « pharmaco-résistants », la chirurgie de l’épilepsie peut être envisagée lorsque l’épilepsie handicape gravement le patient, lequel peut avoir plusieurs crises dans la journée. Elle se pratique au terme d’un long bilan qui vise à préciser la zone du cortex cérébral à l’origine des crises (via la réalisation d’un électro-encéphalogramme et l’utilisation de l’IRM).
L’exérèse du foyer épileptique transforme la vie des patients.
Dans environ 80% des cas, leur épilepsie est totalement guérie. On estime entre 10 000 et 20 000 le nombre d’épilepsies opérables chaque année. Cependant, faute de moyens, seules 200 à 300 interventions sont pratiquées chaque année dans toute la France.
Lorsqu’une chirurgie n’est pas envisageable, la stimulation intermittente du nerf vague est pratiquée. Le principe est le même que celui du pace-maker ou stimulateur cardiaque, mais son mode d’action n’est pas encore totalement élucidé. Les impulsions électriques, délivrées sur le nerf vague au niveau du cou, vont atteindre les différentes régions cérébrales et moduleraient le foyer épileptique. Le stimulateur implanté ne guérit pas l’épilepsie ; il permet de diminuer la fréquence des crises.
Les maladies neuro-métaboliques de l’adulte : une nouvelle dimension médicale
Les maladies métaboliques héréditaires sont des pathologies génétiques caractérisées par la dysfonction d’une enzyme ou d’une autre protéine impliquée dans le métabolisme cellulaire. Les conséquences physiopathologiques de ce déficit peuvent être la diminution de synthèse d’un composé indispensable, ou à l’inverse l’accumulation d’un métabolite toxique responsable d’une intoxication endogène.
Les maladies métaboliques, qui entraînent des déficits neurologiques, et se manifestent chez l’enfant jeune mais aussi chez l’adulte, ne sont pas aussi rares qu’on le pensait.
Individuellement, les maladies neuro-métaboliques sont rares mais collectivement, elles sont très nombreuses. On connaît actuellement environ 500 maladies neuro-métaboliques, mais on suppose qu’il en existe environ 5000.
Une meilleure connaissance de ces pathologies au niveau enzymatique, a permis la mise au point de médicaments spécifiques, apportant par exemple l’enzyme manquante, ce qui a transformé le pronostic de certaines de ces maladies.
D’où l’intérêt d’une sensibilisation des médecins sur ce nouveau chapitre médical afin que le diagnostic soit établi avant une dégradation irréversible des fonctions neurologiques. D’où l’intérêt aussi, quand on découvre cette maladie chez un patient, de prendre en charge la famille pour traiter (si possible) les membres atteints avant l’apparition des symptômes.
D’autres approches sont en cours de développement comme la thérapie génique…
Une plate-forme compétitive à la Pitié
C’est à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière qu’est née la neurologie française, à la fin du 19e siècle, avec Charcot, puis d’autres grands noms comme Babinski, Pinel, Esquirol.
Aujourd’hui, le Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière (AP-HP) est le plus grand centre français de recherche neuroscientifique.
D’une part, toutes les possibilités actuelles en termes de neuroradiologie et d’interventions très précises et de moins en moins invasives ont un champ d’application idéal au sein de cet établissement où la plate-forme technique, la recherche et la clinique sont en pointe et s’appuient sur des équipes d’un très haut niveau de compétence.
Le CENIR, le premier centre de neuroimagerie de recherche installé à l’APHP, fonctionne depuis deux ans sur le site de la Pitié-Salpêtrière. Il est dédié à la recherche en neurosciences intégratives, cognitives et cliniques chez l’homme normal et malade et vient renforcer la recherche déjà entreprise dans différentes équipes.
D’autre part, au sein du groupe hospitalier, la collaboration entre les différents services, de neurologie, neuroradiologie, neurochirurgie mais aussi de psychiatrie, est permanente. En effet, de nombreuses affections neurologiques ont des retentissements psychologiques ou psychiatriques. C’est le cas par exemple, pour l’épilepsie, cette pathologie qui perturbe gravement la vie quotidienne, familiale et professionnelle. L’accompagnement psychologique, psychiatrique et social est assuré par des professionnels formés aux conséquences de l’épilepsie, quelle que soit la prise en charge, médicale ou chirurgicale, de l’épilepsie elle-même.
L’ouverture de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, l’extension de la clinique des maladies du système nerveux : une réponse aux enjeux d’aujourd’hui
Toutes les recherches et avancées en cours vont connaître un développement encore plus important avec l’ouverture d’ici un an, de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), implanté au cœur du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière.
L’ICM regroupera toutes les recherches de la neurobiologie moléculaire et cellulaire, de la neurophysiologie et des sciences de la cognition menées jusqu’à maintenant de façon isolée.
Les meilleurs groupes de recherche français et étrangers, bénéficiant des dernières technologies, viendront concevoir et développer des projets scientifiques de pointe.
Une importance particulière sera accordée à la recherche clinique avec comme objectif la mise au point de traitements innovants de haut niveau et rapidement applicables par les équipes cliniques très performantes de ce groupe hospitalier.
La recherche en neurosciences et la prise en charge des maladies du cerveau : une priorité de santé publique
Pr Yves Agid, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM)
Les progrès scientifiques accomplis ces dernières années révèlent, toujours plus, l’étonnante complexité du cerveau : 100 milliards de cellules nerveuses capables de générer, chaque seconde, jusqu’à un milliard de milliards de signaux ! Le tout au sein d’un organe, le cerveau, qui ne représente que 2% du poids du corps.
Les neurosciences s’attachent à discerner les lois qui sous-tendent la circulation d’informations spécifiques dans l’immense puzzle cérébral : un univers constitué d’une infinité de pièces connectées entre elles dans un espace à plusieurs dimensions, avec des niveaux très hiérarchisés d’organisation fonctionnelle.
L’objectif des neurosciences est de démêler cet écheveau puis d’en appliquer les conclusions aux grandes pathologies du système nerveux.
Le fonctionnement du cerveau normal commence à être mieux connu. Les recherches actuelles vont permettre de mieux comprendre les causes et les mécanismes de dérèglement du cerveau malade. Une meilleure connaissance du fonctionnement cellulaire doit permettre la mise au point de traitements préventifs, curatifs et réparateurs.
De nombreuses maladies neurologiques, psychiatriques et conséquentes à des traumatismes du cerveau et de la moelle épinière sont concernées par ces recherches.
Les principales maladies neurologiques
· Les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer touchent de plus en plus de personnes avec l’augmentation de l’espérance de vie ;
· La sclérose en plaques et les maladies inflammatoires du système nerveux débutent chez l’adulte jeune et bouleversent sa vie future ;
· Les tumeurs, souvent malignes, sont difficilement curables. Parfois bénignes, elles sont traitées par la chirurgie ;
· L’épilepsie touchant les jeunes et les adultes, est traitée avec efficacité par les médicaments, sauf dans certains cas ;
· Les maladies du développement, les affections métaboliques, les maladies héréditaires du système nerveux (Huntington, myopathies) sont lourdes à affronter, notamment lorsqu’elles surviennent chez l’enfant.
Les maladies psychiatriques sont à l’origine de troubles mentaux, alors que les cellules nerveuses demeurent apparemment intactes. Tout s’observe, depuis la simple anxiété et la dépression réactionnelle jusqu’aux psychoses les plus graves.
Les traumatismes du cerveau et de la moelle épinière
En Europe, les accidents de la circulation causent 60 000 morts et 1 500 000 blessés par an. Ils sont à l’origine de traumatismes crâniens, d’hémiplégies, de paraplégies, de tétraplégies, nécessitant une prise en charge médicale lourde, souvent pendant toute la vie.
Les maladies du système nerveux représentent un immense défiEn Europe, un individu sur huit sera, un jour, concerné par une affection neurologie sévère. Quatre à cinq millions de personnes sont atteintes de la maladie d’Alzheimer, 3 millions de sujets sont victimes d’accidents vasculaires cérébraux, 2,5 à 3 millions sont épileptiques.
En France, 800 000 personnes souffrent de maladie d’Alzheimer et de syndromes apparentés et 160 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Selon les prévisions de l’Insee, près de 1,3 million de personnes seront atteintes d’ici 2020, soit un français de plus de 65 ans sur quatre. La maladie de Parkinson touche 120 000 personnes. Les infirmités psychiatriques graves 700 000 personnes.
L’incidence des traumatismes médullaires est d’environ 2 000 nouveaux cas par an en France. Il s’agit le plus souvent d’hommes jeunes avec un pic de fréquence pour la tranche d’âge 20-30 ans. Les enfants de moins de 15 ans représentent environ 14% des traumatismes médullaires. C’est la première cause de handicap sévère chez le jeune et son coût social est majeur.
La recherche neuroscientifique, en France, est, essentielle. D’ailleurs, elle mobilise de nombreuses équipes en France et représente l’activité de plus de 20% des organismes de recherche publics : Inserm, Cnrs, Université…
Les enjeux exigent toujours plus de moyens. Des pays comme l’Allemagne, les Etats-Unis ou le Japon ont déjà entrepris une politique de développement dans ce sens, tout comme la France aujourd’hui.
L’ICM, dont l’objectif est de mener des recherches de pointe dans le domaine, réunira dans un même ensemble des approches qui étaient jusqu’alors dispersées : génétique, biologie moléculaire et cellulaire, neurophysiologie, sciences de la cognition, thérapeutique…
Cette recherche multidisciplinaire, avec des passerelles entre les différents domaines, est le gage d’une mise au point plus rapide de traitements de haut niveau.
L’imagerie : une technique exploratrice aux avancées prometteuses
Pr Stéphane Lehéricy, neuroradiologue, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière (AP-HP)
Les techniques d’imagerie dans le domaine des neurosciences ont connu un essor considérable depuis une dizaine d’années. Dans la prise en charge des maladies du cerveau, la neuroradiologie occupe une place à part entière et participe au progrès médical tant technique que scientifique.Elle se définit comme l’étude par l’image du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) et de ses enveloppes, ainsi que de la région de la tête et du cou et du rachis.
La révolution par l’IRM
La neuroimagerie inclut de nombreuses techniques comme le scanner, le PET scan (scanner à émission de positons), l’IRM, l’angiographie, la scintigraphie, l’échographie (surtout échodoppler) mais c’est l’IRM qui domine car les progrès spectaculaires enregistrés par cette technique en ont fait un outil de choix pour une exploration complète, rapide et non invasive du cerveau.Actuellement, l’IRM permet de multiples approches du cerveau :
· l’imagerie anatomique du cerveau, sa structure,
· l’exploration vasculaire à la recherche de lésions vasculaires,
· l’IRM de perfusion donne accès à des informations sur la vascularisation cérébrale. Cette technique permet l'étude du débit sanguin cérébral,
· l’analyse métabolique (spectroscopie par résonance magnétique) permet de quantifier certains métabolites,
· l’IRM de diffusion permet la reconstitution en 3D des faisceaux de fibres nerveuses qui peuvent subir des modifications liées à la pathologie.
· une exploration fonctionnelle en temps réel indiquant les modifications de l’arrivée de sang dans le cerveau qui accompagnent une activité neuronale donnée, liée par exemple au mouvement ou au langage.
Du diagnostic au traitement : des transformations radicales
Toutes les informations ainsi recueillies sont extrêmement précieuses, et désormais indispensables, pour les neurologues et les neurochirurgiens. La plupart des pathologies ont grandement bénéficié de ces progrès. On peut en donner quelques exemples :
· Les petits accidents vasculaires cérébraux : dans les années 80, on ne disposait que de moyens indirects pour les diagnostiquer et il y a encore quelques années à l’IRM classique ou au scanner à rayons X, les anomalies n’apparaissaient que de nombreuses heures après l’AVC (souvent le lendemain). Aujourd’hui, l’IRM de diffusion permet de poser un diagnostic dès les trois premières heures, ce qui représente un gain de temps vital pour poser une indication de traitement par thrombolyse.
· Dans les tumeurs, il y a dix ans, on ne possédait qu’une imagerie de l’anatomie et du signal. Aujourd’hui, l’imagerie anatomique permet toujours la localisation, et l’injection de produit de contraste montre une éventuelle rupture de la barrière hémato-encéphalique. Mais on obtient aussi de précieux renseignements grâce aux possibilités de l’IRM :
o la spectroscopie permet l’identification du type de cellules et donc la classification de la tumeur,
o l’IRM de perfusion permet d’évaluer le degré de vascularisation de la tumeur,
o l’IRM de diffusion contribue à la caractérisation tumorale et au diagnostic différentiel,
o l’IRM fonctionnelle permet de mieux préciser le risque opératoire en montrant les rapports de la lésion avec les régions fonctionnelles voisines et aide le chirurgien et le radiothérapeute à préciser leurs repères d’intervention.
Des interventions plus ciblées
Les progrès en imagerie ont également permis le recours à des interventions thérapeutiques.
C’est la neuroradiologie interventionnelle.
Ainsi, par exemple, certaines lésions vasculaires cérébrales, comme les anévrismes et les malformations artérioveineuses, peuvent être traitées par voie endovasculaire en évitant donc le recours à la chirurgie. Ces interventions se font sous angiographie mais des développements sont en cours pour évaluer la possibilité de les faire sous IRM, donc sans irradiation du patient ni du médecin et avec une vision 3D des tissus avoisinants.
Des recherches sont menées actuellement pour développer des systèmes qui permettent de coupler repérage de lésions tumorales et traitement par la chaleur à l’aide d’ultrasons en utilisant l’IRM pour contrôler l’élévation de température.
Et quand la chirurgie est nécessaire, l’IRM rend encore des services inestimables en salle d’opération. Grâce à la neuronavigation, les chirurgiens disposent d’une cartographie 3D très précise, leur indiquant la position des lésions, des centres nerveux et des faisceaux de fibres vitaux qu’il faut éviter de léser au cours de l’intervention.
Une plate-forme compétitive à la Pitié-Salpêtrière
Toutes les possibilités actuelles en termes de neuroradiologie et d’interventions très précises et de moins en moins invasives ont un champ d’application idéal dans le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière (AP-HP) où la plate-forme technique, la recherche et la clinique sont en pointe et s’appuient sur des équipes d’un très haut niveau de compétence.
Les neurosciences ont grandement bénéficié des progrès de l’imagerie et fait des pas de géant dans la connaissance de l’organisation et du fonctionnement du cerveau normal ainsi que la compréhension des phénomènes pathologiques. L’IRM permet par exemple de visualiser les zones sollicitées à l’occasion d’un mouvement, lors d’évocation de souvenirs ou d’exercices intellectuels.
Le CENIR, le premier centre de neuroimagerie de recherche installé dans des locaux de l’APHP, fonctionne depuis deux ans sur le site de la Pitié-Salpêtrière. Il est dédié à la recherche en neurosciences intégratives, cognitives et cliniques chez l’homme normal et malade et vient renforcer la recherche déjà entreprise dans différentes équipes.
De nouveaux progrès sont attendus avec l’ouverture prochaine de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière et sa plate-forme imagerie qui disposera d’appareils d’IRM à très haut champ permettant de réaliser une véritable microscopie par résonance magnétique.
L’épilepsie : une prise en charge médico-chirurgicale
Dr Vincent Navarro, neurologue, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière (AP-HP)
L’épilepsie est une maladie du cerveau aux multiples facettes, tant sur l’extrême diversité de ses présentations cliniques, que de ses causes et donc de ses traitements. L’épilepsie peut débuter à tout âge : au premier jour de vie chez un nouveau-né, ou chez une personne âgée de plus de 90 ans.
Une myriade de symptômes épileptiques
Le très grand polymorphisme des symptômes épileptiques est une caractéristique de cette maladie. Une crise d’épilepsie, ce n’est pas seulement l’impressionnante crise avec des convulsions généralisées, qui, de nos jours encore, stigmatise les patients par sa connotation diabolique. Une crise peut aussi se traduire par des manifestations plus subtiles, souvent trompeuses, qui peuvent parfois faire penser à des troubles psychiatriques. Les patients peuvent n’avoir que de brèves absences, avec une fixité du regard, parfois accompagnées de comportements involontaires et inadaptés appelés automatismes. Il peut aussi s’agir de crises partielles ou focales, se traduisant par des secousses d’un membre, des hallucinations visuelles, auditives, olfactives, ou des sensations anormales sur une partie du corps, des impressions de rêve éveillé.
Certains patients ont peur de rapporter ces symptômes à leur médecin et d’autres peuvent avoir, à tort, été pris en charge en psychiatrie pendant des années sans que le diagnostic d’épilepsie soit posé. De même, des enfants et des adolescents présentant des difficultés scolaires peuvent en fait souffrir d’une épilepsie qui les handicape.C’est le caractère intermittent, bref et stéréotypé qui doit alerter et orienter vers une épilepsie.
A la découverte de nouvelles causes
Il n’y a pas une épilepsie mais des épilepsies. Toute perturbation du fonctionnement des neurones du cortex cérébral, peut être à l’origine de crises d’épilepsie. Il existe de multiples causes, qui doivent être recherchées afin de proposer le traitement le mieux adapté et le mieux ciblé.
On savait depuis longtemps qu’il existait des formes familiales d’épilepsie, faisant suspecter une origine génétique, mais les gènes impliqués n’ont été que récemment isolés et leurs mutations étudiées.
Il s’agit principalement de gènes codant pour certaines sous-unités composant des canaux ioniques ou des récepteurs impliqués dans la transmission synaptique. Les canaux ioniques sont directement impliqués dans l'excitabilité membranaire des neurones. Les crises épileptiques sont la manifestation d'une activité électrique anormale liée à un défaut dans le contrôle de cette excitabilité. Au cours des dernières années, des mutations dans une douzaine de canaux ioniques, ont été associées à différentes formes d'épilepsies idiopathiques. On a, dès lors, des indications permettant de prescrire tel ou tel médicament antiépileptique, en évitant ceux pouvant déséquilibrer le canal ionique muté. La recherche s’oriente désormais vers le développement de nouveaux médicaments visant spécifiquement ces différents canaux.
Ces découvertes ont également permis de mieux comprendre les mécanismes, à une échelle moléculaire et cellulaire, qui conduisent à la survenue d’une crise. Ces progrès devraient permettre de proposer des traitements visant la bonne cible donc,probablement plus efficaces et entraînant moins d’effets secondaires.
Les progrès de l’IRM cérébrale ont également permis d’identifier des anomalies de développement du cerveau. Des petites malformations corticales (du domaine du mm), survenues au cours du développement embryonnaire, se manifestent plus ou moins précocement, parfois à l’âge adulte, par des crises d’épilepsie inexpliquées, souvent très résistantes aux traitements médicamenteux. Il est parfois possible d’opérer ces patients : la résection de la malformation permet le plus souvent de guérir définitivement ces patients.
Parmi d’autres causes d’épilepsie récemment élucidées, il existe des processus inflammatoires du cerveau, dus à des maladies auto-immunes ou para-néoplasiques (effet à distance d’un cancer). Là encore, traiter la cause de ces épilepsies par différents types d’immuno-modulateurs permet d’être plus efficace.
Plusieurs maladies métaboliques ou neuro-dégénératives peuvent également être à l’origine de crises d’épilepsie. Le diagnostic de ces maladies rares est considérablement amélioré par la réalisation de dosages enzymatiques et de tests génétiques très sophistiqués, réalisés par des équipes spécialisées.
Des traitements multiples et mieux ciblés
Au cours de ces dernières années, un grand nombre de médicaments anti-épileptiques ont vu le jour. Les neurologues disposent aujourd’hui d’une vaste gamme de médicaments anti-épileptiques, adaptés aux différents types d’épilepsie.
Seuls 70% des patients épileptiques répondent aux traitements médicamenteux, et 30% continuent à présenter des crises, malgré des associations de traitements. Pour ces patients « pharmaco-résistants », il est nécessaire de disposer d’autres armes thérapeutiques :
§ La chirurgie de l’épilepsie est envisagée lorsque l’épilepsie handicape gravement le patient, lequel peut avoir plusieurs crises dans la journée, malgré des traitements médicamenteux à forte dose et souvent associés en bi ou trithérapie. Elle se pratique au terme d’un long bilan qui vise à préciser la zone du cortex cérébral à l’origine des crises.
Pour localiser le foyer épileptique, il faut combiner différentes stratégies. D’une part, l’électro-encéphalogramme (ou EEG), qui mesure l’activité électrique produite par les différentes parties du cerveau, cherche à identifier quelle région cérébrale est impliquée au début des crises. Chez certains patients, on peut être amené à implanter des électrodes dans le cortex cérébral pour identifier avec précision le point de départ des crises. Cette technique est appelée stéréo-électroencéphalogramme. D’autre part, l’imagerie cérébrale, en particulier l’IRM, fournit des renseignements très précis, notamment en révélant une lésion (malformation, cicatrice d’un traumatisme crânien, d’un accident vasculaire cérébral, tumeur, etc.).
L’exérèse du foyer épileptique transforme la vie des patients. Dans environ 80% des cas, leur épilepsie est totalement guérie. On estime entre 10 000 et 20 000 le nombre d’épilepsies opérables chaque année. Cependant, faute de moyens, seules 200 à 300 interventions sont pratiquées chaque année dans toute la France. De plus, tous ceux qui sont pharmaco-résistants ne peuvent pas nécessairement bénéficier de la chirurgie, soit parce que plusieurs foyers épileptiques ont été identifiés, soit parce que le foyer est situé dans une région cérébrale inopérable (aire de la motricité, du langage, etc.)
§ La stimulation intermittente du nerf vague est un traitement non pharmacologique de l'épilepsie pharmaco-résistante, lorsqu’une chirurgie n’est pas envisageable. Le principe est le même que celui du pace-maker ou stimulateur cardiaque, mais son mode d’action n’est pas encore totalement élucidé. Les impulsions électriques, délivrées sur le nerf vague au niveau du cou, vont atteindre les différentes régions cérébrales et moduleraient le foyer épileptique. Le stimulateur implanté ne guérit pas l’épilepsie ; il permet de diminuer la fréquence des crises.
Des équipes complémentaires et mobilisées
La prise en charge des patients épileptiques doit être multidisciplinaire. Au sein du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, toutes les conditions sont réunies pour que chaque patient épileptique bénéficie d’une prise en charge adaptée et spécifique : équipe médicale spécialisée en « épileptologie », dirigée par le Pr Michel Baulac dans le Pôle des Maladies du Système Nerveux (avec des consultations externes et un secteur d’hospitalisation spécifique), équipe neurochirurgicale, plateaux techniques offrant la réalisation de tous les types d’EEG (de surface ou intracérébral ; de courte durée ou prolongé durant plusieurs jours, avec enregistrement simultané de la vidéo), de tous les types d’IRM cérébrale (structurelle ou fonctionnelle) et d’imagerie nucléaire (TEP, SPECT), équipe de neuro-psychologues, etc.
La proximité de ces différentes équipes au sein d’un même hôpital facilite leur collaboration. L’accompagnement psychologique, psychiatrique et social, souvent nécessaire dans cette pathologie qui perturbe gravement la vie quotidienne, familiale et professionnelle, est également assuré par des professionnels sensibilisés et formés aux conséquences de l’épilepsie.
Le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière prend en charge tous les types d’épilepsie de l’adulte, mais également des adolescents, en collaboration avec le service de pédopsychiatrie.
L’épilepsie de l’enfant est prise en charge par d’autres hôpitaux de l’AP-HP : l’hôpital Necker-Enfants Malades et l’Hôpital Robert-Debré. Les équipes de la Pitié-Salpêtrière et de Necker-Enfants Malades sont labellisées « centre de référence des épilepsies rares ».
Malgré d’importants progrès, réalisés ces dernières années, concernant les mécanismes précis à l’origine des crises, il persiste encore aujourd’hui de nombreux mystères autour de l’épilepsie. La recherche fondamentale dans le domaine de l’épilepsie est en pleine effervescence. Elle est indispensable au développement des traitements de demain.
Au sein du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, plusieurs laboratoires de recherche travaillant sur l’épilepsie vont rejoindre l’ICM. La proximité des équipes médicales et de recherche est un élément très dynamisant.
Deux équipes de ce centre étudient le caractère intermittent des crises chez les patients épileptiques. Les patients vivent avec une épée de Damoclès, au dessus de leur tête, ne sachant pas quand leur prochaine crise va survenir. Des études, financées par l’Europe, cherchent à identifier la transition entre vie normale et crise abrupte à partir d’enregistrements EEG au long cours, et donc de déceler des signes avant-coureurs qui se manifesteraient quelques minutes avant la crise, afin de mettre au point des techniques permettant d’anticiper la survenue d’une crise. Une autre équipe s’intéresse aux aspects cellulaires et moléculaires de la transition vers la crise, en examinant notamment le foyer épileptique après résection chirurgicale chez des patients. Cette recherche sur des tissus humains après opération a déjà permis de révéler des comportements paradoxaux des cellules épileptiques. Une troisième équipe de chercheurs s’intéresse aux aspects génétiques des épilepsies.
Une meilleure connaissance des dysfonctionnements des neurones épileptiques alimente l’espoir de développement de médicaments originaux agissant électivement sur ces cellules, en corrigeant leurs anomalies.
Les maladies neuro-métaboliques de l’adulte :
une nouvelle dimension médicale
Dr Frédéric Sedel
Neurologue à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière
Les maladies métaboliques héréditaires sont des pathologies génétiques caractérisées par la dysfonction d’une enzyme ou d’une autre protéine impliquée dans le métabolisme cellulaire. Les conséquences physiopathologiques de ce déficit peuvent être la diminution de synthèse d’un composé indispensable, ou à l’inverse l’accumulation d’un métabolite toxique responsable d’une intoxication endogène.
Le cerveau souffre très rapidement de ces dysfonctions, et les déficits neurologiques dominent généralement le tableau clinique, même si les autres organes peuvent être touchés.
Les maladies métaboliques héréditaires à retentissement neurologique sont connues depuis longtemps chez le nouveau-né ou l’enfant. C’est le cas par exemple, de la galactosémie, des glycogénoses1 ou encore des troubles du cycle de l’urée.
La phénylcétonurie2, dépistée systématiquement à la naissance, en France, appartient à ce chapitre des maladies neuro-métaboliques mais les techniques modernes permettraient en théorie de dépister à la naissance 40 à 50 maladies métaboliques. Certains pays ont déjà mis en route un programme de screening néonatal systématique permettant de dépister une vingtaine de maladies. En France et dans la plupart des pays européens, ce programme de dépistage est en discussion.
Un chapitre nouveau de ces maladies métaboliques héréditaires s’ouvre : l’adulte peut être aussi atteint
Jusque très récemment, on pensait que la plupart de ces maladies métaboliques étaient des maladies pédiatriques à révélation précoce (première année de vie) et ne concernaient que les pédiatres ou neuropédiatres.
Or les enfants qui ont pu survivre grâce à des traitements ou régimes atteignent désormais l’âge adulte et nécessitent une prise en charge spécifique.
En outre, on s’est aperçu progressivement qu’il existait des formes modérées et tardives révélées à l’âge adulte. Soit que le métabolisme mette longtemps à se dégrader, soit qu’un équilibre métabolique se trouve rompu tardivement dans des circonstances particulières (effort inhabituel/marathon, intervention chirurgicale, jeûne prolongé, accouchement).
Ces patients adultes étaient pris en charge en neuropsychiatrie sans qu’aucune étiologie ne soit trouvée. C’est donc tout un chapitre nouveau de ces maladies métaboliques héréditaires qui s’ouvre et le corps médical, dans son ensemble, n’y est pas préparé.
Or, dans un grand nombre de cas, la maladie est traitable en donnant par exemple l’enzyme manquante, un régime spécifique qui empêche l’accumulation toxique d’un métabolite, ou encore des vitamines spécifiques qui stimulent une activité enzymatique résiduelle.
Avec un traitement adéquat, le dysfonctionnement est en partie réversible, certains symptômes sont améliorés, mais les patients qui ont des séquelles neurologiques ne peuvent pas revenir à l’état antérieur.
D’où l’intérêt d’une sensibilisation des médecins sur ce nouveau chapitre médical afin que le diagnostic soit établi avant une dégradation irréversible des fonctions neurologiques. D’où l’intérêt aussi, quand on découvre cette maladie chez un patient, de prendre en charge la famille pour traiter (si possible) les membres atteints avant l’apparition des symptômes.
Ces maladies métaboliques sont effectivement héréditaires mais sur le mode récessif autosomique3, ce qui fait qu’elles apparaissent de façon sporadique dans des familles qui ne se savent pas atteintes. Il est donc difficile d’y penser, d’autant plus que les signes de début ne sont pas spécifiques (troubles psychiatriques, retard mental modéré, troubles de la marche, épilepsie etc.).
Un premier indice peut être fourni par l’histoire familiale dans les cas rares où un autre membre atteint est connu ; un autre par des signes neurologiques apparus dans l’enfance : épisodes de coma inexpliqué, épisodes aigus de troubles psychiatriques, de mouvements anormaux. Un troisième est que ces maladies touchent souvent simultanément plusieurs organes qui n’ont pas de lien anatomique entre eux (exemple peau et système nerveux ; foie, rate et système nerveux etc..). Lorsque le médecin pense à une telle affection, il peut prendre contact avec un des centres de référence « maladies rares » prenant en charge ces maladies.
De nouvelles perspectives : des recherches expérimentales de thérapie génique à la mise au point de nouveaux traitements
De nouveaux traitements ont été mis au point depuis quelques années notamment dans le domaine des maladies dites « lysosomales ». Ces maladies (environ 40 différentes) sont dues à des déficits d’enzymes du lysosome, organelle cellulaire impliquée dans la dégradation des molécules complexes et se caractérisent toutes par l’accumulation progressive de certaines molécules non ou incomplètement dégradées (on parle de « maladies de surcharge »).
Depuis une dizaine d’années, plusieurs sociétés ont réussi à produire des enzymes lysosomales permettant aujourd’hui, après administration par perfusion intraveineuse, de traiter 6 maladies différentes (maladie de Gaucher, maladie de Fabry, maladie de Pompe, mucopolysaccharidoses de type 1, 2 et 6). Malheureusement ces enzymes passent mal dans le système nerveux et sont réservées aux atteintes extra neurologiques.
Plus récemment, un médicament qui inhibe la synthèse (et donc l’accumulation) de certains lipides potentiellement toxiques et qui passe la barrière hémato-encéphalique a permis de ralentir l’évolution, stabiliser voire améliorer les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C qui est une maladie neurodégénérative très grave.
D’autres approches sont en cours de développement comme la thérapie génique ou bien l’utilisation de petites molécules réparatrices dites « chaperonnes » qui en se fixant directement sur l’enzyme défectueuse peuvent lui redonner une conformation et une activité proche de la normale.
Enfin, la possibilité récente d’étudier le métabolome (ensemble des petites molécules présentes dans un fluide biologique : urines, plasma ou liquide céphalorachidien) a ouvert la voie à l’identification d’un nombre croissant de maladies métaboliques et permet aussi d’envisager l’identification de perturbations métaboliques au cours de maladies neuro-dégénératives plus courantes (Alzheimer, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Huntington).
Au sein de l’ICM : une place importante accordée aux maladies métaboliques héréditaires
La création d'un centre de prise en charge des maladies métaboliques héréditaires est envisagée au sein du groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière. Il s'agira d'une structure mixte clinique et biologique incluant le pôle des maladies du système nerveux et les départements de biochimie et de génétique.
1 Glycogénoses : maladies génétiques du métabolisme des glucides2 Phénylcétonurie : trouble du métabolisme d’un acide aminé, les acides aminés étant les maillons qui constituent les protéines.3 Maladie autosomique récessive : la présence de deux gènes anormaux (l’un du père, l’autre de la mère) est indispensable pour que la maladie s’exprime.
Les missions de ce centre pionnier dans le domaine des maladies neuro-métaboliques héréditaires de l'adulte seront les suivantes :
§ Diagnostic et suivi des patients atteints de maladies métaboliques héréditaires à expression neurologique ou musculaire
§ Développement de la recherche clinique afin d‚améliorer la connaissance de ces pathologies
§ Développement de la recherche biologique biochimique et génétique afin d’améliorer les techniques de diagnostic, et de découvrir de nouvelles maladies métaboliques.
§ Développement de l’étude du métabolisme dans le cadre plus large des maladies dites neurodégénératives.
§ Réalisation d’essais thérapeutiques et aide au développement de thérapeutiques innovantes fondées sur la correction d’anomalies métaboliques
§ Développement de l’enseignement des MMHs en médecine adulte
§ Organisation de la spécialité au niveau local, national et international.
L’ouverture de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière,
l’extension de la clinique des maladies du système nerveux :
une réponse aux enjeux d’aujourd’hui
Pr Olivier Lyon-Caen, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM)Coordinateur du Pôle des maladies du système nerveux à la Pitié-Salpêtrière
C’est à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) qu’est née la neurologie française, à la fin du 19e siècle, avec Charcot, puis d’autres grands noms comme Babinski, Pinel, Esquirol.
Aujourd’hui, le Groupe Hospitalier de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) est le plus grand centre français de recherche neuroscientifique.
C’est dans cet environnement on ne peut plus favorable qu’un établissement unique au monde, dont plusieurs niveaux sortent déjà de terre, ouvrira d’ici 2010.
Une volonté de recherche globale
L’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM), regroupera les recherches scientifiques dans le domaine de la neurobiologie moléculaire et cellulaire, de la neurophysiologie et des sciences de la cognition, qui ont été menées jusqu'alors de façon isolée. C'est cette volonté de recherche globale qui sera mise en place au sein de l'ICM. Une application rapide des résultats de cette recherche permettra la mise au point de traitements innovants de haut niveau et viendra renforcer la prise en charge médicale et soignante assurée par les centres cliniques très performants de la Pitié-Salpêtrière.
Les principales pathologies étudiées seront les traumatismes crâniens et de la moelle épinière, les accidents vasculaires cérébraux, les maladies psychiatriques, l’épilepsie, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) et de la myéline (sclérose en plaques).
Une importance particulière sera accordée à la recherche clinique. Les malades volontaires pourront participer aux recherches dans les meilleures conditions de sécurité dans le Centre d’investigation clinique (CIC), en bénéficiant de la multidisciplinarité médicale sur place et de moyens d’investigation très perfectionnés. La neuro-imagerie actuelle, par exemple, permet de discerner l’activation de cellules nerveuses avec une résolution de l’ordre du mm3, de détecter des modifications biochimiques, d’identifier les principales voies anatomiques du système nerveux.
Ainsi seront réunis dans un même lieu malades, chercheurs et médecins pour permettre la mise au point rapide de traitements pour les maladies du système nerveux afin qu’ils soient appliqués le plus vite possible aux patients.
L'lCM : un projet de dimension internationale
Les meilleurs groupes de recherche français et étrangers, entourés de nombreuses équipes médicales et bénéficiant des dernières technologies, viendront concevoir et développer les projets scientifiques les plus avancés. Ces équipes scientifiques seront recrutées par des appels d'offres internationaux. Depuis 2006, six jeunes chercheurs bénéficient des premières bourses labellisées « ICM ». Un maillage avec les autres centres neuroscientifiques de la région Ile-de-France sera mis en place, ainsi qu’une coopération avec les grands centres neuroscientifiques répartis dans toute la France. La réputation mondiale des initiateurs de l'ICM, comme la pluralité et l'expertise des équipes auxquelles l'Institut compte recourir, seront le gage d'une excellence scientifique internationale appliquée aux grandes pathologies du système nerveux.
Sur le plan juridique, l’Institut du Cerveau et de la moelle épinière est une Fondation de statut public-privé et a donc un financement associant les fonds d’origines publique et privée.
L’Institut du Cerveau et de la moelle épinière bénéficie notamment du soutien de l’AP-HP. Des partenariats industriels sont également en cours de réalisation.